Quais as evidências dos benefícios da terapia de reposição hormonal com testosterona?
                                                                                                           Ana Paula Lechetta e Michelle Susin

RISCO CARDIOVASCULAR

     Pacientes com síndrome de Klinefelter apresentam um perfil lipídico associado ao aumento do risco cardiovascular: colesterol total elevado, fração de LDL elevada, fração de HDL diminuída e triglicerídeos aumentados. A maior parte dos estudos não encontra efeito do tratamento com testosterona nos níveis de colesterol total ou colesterol LDL.

      Alguns estudos relatam triglicerídeos mais elevados em SK tratados com testosterona (6)(7) e 4 estudos transversais relatam diminuição de HDL no SK tratado (8)(6) (7)(9). O único estudo randomizado controlado por placebo, confirmou que o tratamento com testosterona foi associado a um aumento de triglicerídeos e diminuição de HDL. (10)

        De acordo com Escore de Risco de Framingham, utilizado para calcular o risco de um indivíduo desenvolver doença cardiovascular, níveis reduzidos de HDL podem indicar aumento do risco cardiovascular. Entretanto não há como confirmar se esse escore pode se aplicar a homens com SK. Além disso, o tratamento com testosterona traz outros benefícios que interferem no risco cardiovascular: modulação da massa magra, por exemplo. Isso poderia contrabalançar os efeitos prejudicais, como a redução do HDL.

METABOLISMO ÓSSEO

        O hipogonadismo está relacionado à redução da densidade mineral óssea, levando a um aumento do risco de fraturas e osteoporose. Porém, os estudos para avaliar o impacto da terapia de reposição hormonal com testosterona no metabolismo ósseo são escassos. Uma recente meta-análise publicada comprovou que não existe nenhuma informação relacionada ao efeito da terapia de reposição hormonal no risco de fratura óssea (5). 

       Há necessidade de estudos clínicos randomizados com uma amostra significativa que englobe todas as idades para concluir sobre a terapia de reposição de testosterona mais adequada. Além disso, é necessário avaliar simultaneamente a dosagem da vitamina D em portadores da síndrome de Klinefelter. A vitamina D é uma substância essencial para o metabolismo ósseo e dois estudos sugerem que ela é menor entre os homens com SK quando comparados aos grupos controles (11) (12). Para determinar com maior precisão o real impacto do tratamento de reposição hormonal com testosterona no metabolismo ósseo é necessário avaliar uma possível deficiência de vitamina D nos pacientes.

COMPOSIÇÃO CORPORAL

        O hipogonadismo pode levar a um processo de deposição de tecido adiposo e resistência à insulina. Não está esclarecido quais são os outros fatores relacionados diretamente a esse quadro, entretanto possivelmente efeitos genéticos e estado hipogonadal estão incluídos.  Estudos transversais (13)(6) (14) (15)(7) (16) constataram que o tratamento com testosterona em homens com SK está associado a uma redução na massa gorda e percentual de gordura corporal total.

     Recentemente, o efeito do tratamento com testosterona (ou outro andrógeno) na composição corporal em indivíduos com SK foi avaliado em três ensaios randomizados controlados por placebo em diferentes faixas etárias (Host et al., 2019). Entretanto, os estudos presentes na atual literatura são limitados e não comprovam que os benefícios da terapia de reposição hormonal são duradouros. 

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FUNÇÃO SEXUAL

       As evidências científicas comprovam que a testosterona está altamente ligada a regulação de todos os aspectos da função sexual, em especial a função erétil e libido (desejo sexual) (17) (5) (18). Os resultados desses estudos mostram que a terapia de reposição hormonal com testosterona é capaz de restaurar o desejo sexual e a função erétil apenas em homens com hipogonadismo. A literatura em relação a esse tema é escassa e controversa. Dessa forma são necessários estudos maiores controlados por placebo para confirmar os dados atuais, que são provenientes principalmente de estudos observacionais.

     O estudo(19) também ressalta que os sintomas psicológicos representam um fator determinante na função e disfunção erétil nos portadores da SK. Por esse motivo é recomendada uma abordagem clínica multidisciplinar (endocrinologista, psicólogo) para um diagnóstico correto e tratamento bem-sucedido. 

MICROPÊNIS

      Em adultos com Síndrome de Klinefelter, cerca de 25% dos pacientes apresentam um desenvolvimento peniano reduzido. Micropênis é definido como um pênis menor que 2,5 desvios padrão (DP) abaixo dos valores normais, de acordo com a faixa etária do sexo masculino(29). A testosterona é o medicamento mais comum, porém seu uso é controverso entre as crianças devido à preocupação com potenciais efeitos colaterais, como precocidade sexual e fechamento epifisário precoce.

      O tratamento do micropênis tem como objetivo o aumento do tamanho peniano para que o paciente tenha uma imagem corporal adequada, função sexual normal e micção adequada. O tratamento é baseado na suplementação de testosterona administrada por um curto período para avaliar a resposta peniana. Não há consenso sobre a dose, modo de administração ou duração da terapia com testosterona para micropênis. Um estudo (30) sugere que a administração pode ser via intramuscular ou aplicação tópica, iniciando com quatro doses de 25mg de cipionato de testosterona ou enantato em óleo, uma vez a cada três semanas duraten 3 meses. Outro estudo (31) demonstrou um aumento do comprimento peniano em 50 lactentes e crianças com idade entre 5 meses e 8 anos, administrando creme de testosterona a 5% topicamente por 30 dias.A maior dificuldade em relação ao manejo do micropênis em indivíduos Klinefelter é a falta de conhecimento em relação a resultados a longo prazo. Dessa forma, vale ressaltar a importância do desenvolvimento de estudos sobre o tema em portadores da Síndrome de Klinefelter.

Há evidências de benefícios em iniciar o tratamento com testosterona precocemente?

        Nos primeiros 3 a 6 meses de vida em ambos os sexos, ocorre a maturação dos órgãos sexuais, o que cria uma base para a fertilidade futura. Esse período é denominado min puberdade e é um evento fisiológico, em que ocorre a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal e consequente aumento dos níveis de testosterona. Porém, esse aumento, de acordo com estudos (20) (8) não ocorre com a mesma intensidade em pacientes com Síndrome de Klinefelter quando comparado a indivíduos não portadores da síndrome.

      Além de influenciar na maturação dos órgãos sexuais, estudos indicam que o aumento de andrógenos durante esse período pode influenciar o volume da substância cinzenta e a maturação cortical, levando a um efeito organizacional de comportamento sociais e cognitivos. Estudos comprovaram uma diminuição nos volumes de substância cinzenta e branca no SK quando comparados aos controles (21). Esse fato sustentou o desenvolvimento de estudos que comprovaram a possibilidade de que o tratamento precoce com testosterona tenha um impacto positivo em domínios específicos do neurodesenvolvimento em meninos aos 36 e 72 meses de idade. (22)(23)

Entretanto, o único estudo randomizado controlado por placebo não confirmou essa hipótese (24), ou seja, embora alguns achados positivos tenham sido documentados, os dados atuais não podem confirmar a utilidade de um tratamento precoce com testosterona.