Genética na Comunidade
Síndrome de Klinefelter Rafael Machado e Michelle Susin
Epidemiologia
A Síndrome de Klinefelter (SK) é uma aneuploidia do cromossomo X, caracterizada pela presença de um ou mais cromossomo X extra, tendo 47,XXY como cariótipo clássico, porém graus maiores de aneuploidia (ex. 48,XXXY e 49,XXXXY) também são comumente agrupados na mesma síndrome (1)(2). Aproximadamente 1 a cada 600 homens nascidos apresentam a síndrome, sendo a aneuploidia de cromossomos sexuais mais comum em humanos, embora estime-se que apenas 25% a 40% dos portadores seja diagnosticados. (1)(3).
O primeiro relato da síndrome foi feita por Klinefelter et al. em 1942. O autor descreveu como uma condição caracterizada por ginecomastia, azoospermia (ausência de espermatozoides no esperma) e aumento de FSH (hormônio folículo estimulante). Sendo que apenas em 1959 foi publicado um estudo que correlacionou a síndrome com a presença do cromossomo X extranumerário (4) (5).
Manifestações clínicas da síndrome
Classicamente os portadores da síndrome apresentam infertilidade, maior estatura média com aumento da envergadura, hipogonadismo (baixos níveis de testosterona) e sinais derivados desses baixos níveis de testosterona, como diminuição de tamanho peniano, ginecomastia, diminuição da pilificação corporal e redução de massa muscular. (3)
Além disso esses portadores podem apresentam riscos maiores de desenvolver outras condições como diabetes melitus tipo 2, osteopenia e osteoporose, doenças autoimunes e distúrbios psiquiátricas. Durante a infância podem apresentar dificuldades de aprendizado e atraso do desenvolvimento da fala (Figura 1). (3)
Entretanto é importante salientar que existe grande variabilidade fenotípica em SK, ou seja a síndrome de Klinefelter é um espectro que pode variar desde uma condição incapacitante até apenas uma variação da normalidade. Sendo essa variabilidade uma das principais razões para a alta taxa de portadores não diagnosticados.
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FIGURA 1. Principais manifestações clínicas da síndrome de Klinefelter. A figura representa as principais manifestações da síndrome e as frequências com que elas ocorrem representadas em porcentagem.
Mecanismos genéticos da Síndrome de Klinefelter
Embora muito do mecanismo genético da síndrome ainda não é completamente descrito e a relação genótipo-fenótipo ainda não é compreendida por completo, existem muitas hipóteses e possíveis explicações para como a presença do cromossomo X levam as características observadas da síndrome.
Os principais mecanismos descritos são um aumento de dose de genes capazes de escapar a inativação do cromossomo X, modificações epigenéticas e mudanças na expressões de genes em todo o genoma (epigenética)(Figura 2). A presença de um cromossomo leva a um alelo a mais de certos genes, o que consequentemente gera uma maior produção de algumas proteínas, devido a um mecanismo de aumento de dose desse gene, podendo levar a alterações no portador da síndrome.
Esse efeito de dose afeta também genes relacionados ao controle da expressão genética, levando a uma modificação na função de genes presentes em todo o genoma, contribuindo para a complexidade dos mecanismos genéticos da SK. Esses mecanismos são detalhados em outras sessões deste site.
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FIGURA 2. Mecanismos genéticos da Síndrome de Klinefelter. A figura demonstra as atuais hipóteses sobre os mecanismos genéticos da síndrome, onde a presença do cromossomo X extranumerário gera um aumento de dose de genes que escapam inativação, levando também a alterações epigenéticas e consequentes impactos na expressão em outros cromossomos.