Em indivíduos que apresentam mais de um cromossomo X, um deles é aleatoriamente desativado, sendo que devido a escolha aleatória de qual cromossomo será inativado, aproximadamente metade das células inativam um dos cromossomos enquanto a outra metade inativa o outro (Figura 1 A). Em mulheres normalmente essa distribuição é de 50% das células com o X paterno ativo e 50% com o cromossomo materno ativo.

            Porém a inativação pode preferenciar um dos cromossomos, gerando a um desvio da inativação do cromossomo X, que é definida como a inativação de um dos cromossomos, ou alelo desse cromossomo, em mais de 80% das células (Figura 1 B). Isso pode ser vantajoso em algumas situações como no caso de um desses cromossomos carregar um alelo mutado, dessa forma preferenciando a inativação desse alelo.

            Em pacientes portadores de SK, foi observado que esse fenômeno ocorre com maior frequência do que em mulheres, sendo reportado em até 43% dos portadores da síndrome, e foi teorizado que isso poderia ser um dos fatores que contribuem para a heterogeneidade entre os portadores. O desvio da inativação pode afetar o fenótipo pois, como explicado no tópico anterior, cromossomos maternos e paternos são diferentes e devido ao desvio, um deles pode ser altamente inativado e genes com expressão ligado a paternidade ou maternidade, podem estar pouco expressos no indivíduo. Sendo assim isso poderia levar a uma diferença no fenótipo entre portadores que apresentam desvio de inativação e os que não apresentam.

            Entretanto, não foi observado ainda nenhuma diferença entre os indivíduos que sofrem e os que não sofrem o desvio na inativação, sendo assim o impacto desse fenômeno na heterogeneidade entre os portadores da síndrome de Klinefelter permanece apenas teórico, necessitando ainda de comprovação.