A síndrome de Klinefelter é um distúrbio cromossômico sexual no sexo masculino, que resulta da presença de um cromossomo X extra nas células do indivíduo. Como citado anteriormente, as pessoas normalmente apresentam 46 cromossomos em cada célula, dois dos quais são os cromossomos sexuais. As mulheres têm dois cromossomos X (46, XX) e os homens têm um cromossomo X e um Y (46, XY). No caso de Klinefelter, os pacientes, normalmente, apresentam 47 cromossomos (44 autossomos + XXY). Menos comum, é a presença de homens com 48 cromossomos (44 autossomos + XXXY) ou até mesmo 49 cromossomos (44 autossomos + XXXXY).

          Embora as causas da aneuploidia não sejam bem compreendias, sabemos que o mecanismo cromossômico mais comum é a não-disjunção meiótica. Como mostrado no item X, existem dois momentos no processo de meiose em que ocorre a separação dos cromossomos durante a meiose I e meiose II. A disjunção correta dos cromossomos durante uma gametogênese é fundamental para que os gametas sejam formados com o número correto de cromossomos – 22 autossômicos e 2 sexuais.  Eventualmente, a maquinaria do processo de segregação dos pares de homólogos na meiose I ou das cromátides irmãs na meiose II podem falhar e, consequentemente levar a erros cromossômicos. Assim, em vez de ocorrer a segregação igualmente para as células filhas na meiose I, ambos os membros do par de homólogos migram para o mesmo polo da célula, resultando em ganho de um cromossomo em uma das células filhas e perda do mesmo cromossomo na outra. Pode-se ter o mesmo resultado caso não haja o pareamento entre os homólogos ou se as cromátides irmãs se separam precocemente e segregam para a mesma célula filha independentemente uma da outra.

 

      Para que a separação cromossômica ocorra corretamente, existem mecanismos celulares que controlam e coordenam a divisão. Um desses mecanismos é o ponto de checagem de fuso. No início da meiose I ou II, um complexo especializado de proteínas em cada cromátide ativa o cinetócoro, que se liga aos microtúbulos e regulam a migração dos cromossomos dirigindo-se para os pólos opostos da estrutura formada. Nem todos os cinetócoros ligam-se aos microtúbulos ao mesmo tempo, e alguns homólogos podem começar a se mover em direção ao mesmo pólo. O mecanismo de checagem do fuso atrasa o processo de divisão no início da anáfase, permitindo que o cinetócoro livre se ligue ao microtúbulo e se mova em direção ao pólo oposto completando a anáfase I. Em seguida, o processo da meiose I ocorre normalmente com a segregação dos pares homólogos.  Se este ponto de verificação estiver comprometido, a célula progride para a divisão celular, passando direto para a fase de anáfase e inicia a segregação cromossômica antes de dar tempo para a recombinação e separação dos cromossomos homólogos.

         Da mesma forma, na meiose II o ponto de checagem deve garantir a segregação correta das cromátides irmãs. Neste processo, há a checagem do fuso para que todos os centrômeros estejam corretamente ligados pelos cinetócoros às fibras dessa estrutura.  Caso isso não ocorra, duas cromátides irmãs podem se separar precocemente e segregar independentemente para a mesma célula filha.

          Estes erros podem ocorrer tanto na espermatogênese como na ovocitogênese. Se a não disjunção ocorrer na meiose I, duas das quatro células haploides resultantes terão o cromossomo X extra e, consequentemente, as outras duas células não terão nenhum cromossomo sexual. Se a não disjunção ocorrer na meiose II, duas das células resultantes serão normais e duas terão um número incorreto de cromossomos. No entanto, apenas um dos gametas anormais terá o cromossomo X extra.

          Em aproximadamente 50% dos indivíduos com a Síndrome de Klinefelter e cariótipo 47, XXY, são provenientes da não disjunção na meiose paterna. Se cromossomo X adicional for de origem materna, o evento da não disjunção pode ter ocorrido tanto na meiose I como na meiose II. Se o cromossomo X extra for paterno o erro não disjuncional só pode ter ocorrido na meiose I. Essa diferença da origem do cromossomo X extranumerário (materno ou paterno) pode gerar diferenças nas características da síndrome, sendo um dos possíveis mecanismos envolvido na grande heterogeneidade clínica entre os portadores de Klinefelter.