Genética na Comunidade
Origem parental do cromossomo X
Rafael Machado e Michelle Susin
Em portadores da síndrome de Klinefelter o cromossomo X extra pode ser de origem paterna em 50% dos casos, ou materna nos outros 50%. A origem materna ocorre quando a não disjunção (uma célula fica com ambos os cromossomos sexuais, ou pares de cromossomos, durante uma divisão em vez de apenas um) acontece durante a Ovogênese, processo de formação do óvulo, que é a célula reprodutora feminina (Figura 1 A). Outra forma desse cromossomo ser de origem materna é caso a não disjunção ocorra após a formação do zigoto (célula formada a partir da fecundação do ovulo por um espermatozoide) durante a divisão desse, dizemos que esse cromossomo X tem origem da mãe pois ele é uma cópia do cromossomo sexual que estava no óvulo durante a fecundação (Figura 1 B). Já a origem paterna ocorre quando a não disjunção acontece durante a espermatogênese, processo de formação do espermatozoide, que normalmente deve apresentar apenas um cromossomo sexual X ou Y e nesse caso é formado com ambos os cromossomos (Figura 1 C).
Estudos observaram que a origem paternal do cromossomo X poderia ter algum efeito no fenótipo de portadores da síndrome, sendo dessa forma um dos possíveis causadores das diferenças entre portadores. Embora a evidência que temos hoje sobre o efeito da origem do cromossomo sobre a síndrome é pouca, e as vezes contraditória, o que se foi observado é um impacto em capacidades motoras e de linguagens, início da puberdade, medidas corporais e características autistas e esquizofrênicas.
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Figura 1. Origem parental do cromossomo X na síndrome de Klinefelter. Em (A) está representado a não disjunção (indicada pela seta preta) durante a espermatogênese e em (B) a não disjunção durante a divisão zigótica, ambas gerando cromossomos X de origem materna. Em (C) está representado o cromossomo X extranumerário de origem paterna, sendo a não disjunção (seta preta) ocorrendo durante a espermatogênese.
Um estudo que pesquisou o impacto em capacidades de linguagem e motoras (9) relatou que portadores de um X de origem paterna apresentaram deficiências de aprendizado além de desenvolvimento motor e de fala atrasados em maior frequência do que os que apresentavam X de origem materna. O mesmo estudo também encontrou uma diferença em altura e comprimento peniano nos dois grupos, sendo a média dos valores maior em indivíduos com o cromossomo de origem paterna. Outro parâmetro analisado foi o início da puberdade tardio, sendo esse mais comum no grupo que apresentava o cromossomo paterno (10).
Um estudo de 2010 (8) aplicou um questionário utilizado para analisar características de autismo e esquizofrenia aos dois diferentes grupos, relatando que os portadores da síndrome que apresentavam o X paterno tiveram pontuações maiores quando comparado ao outro grupo. Porém é necessário ressaltar que o estudo não diagnosticou essas condições nos participantes e não analisou a incidência desses diagnósticos nesses grupos, apenas as pontuações nos questionários. Ademais esse é único estudo a chegar a essas conclusões, lembrando que todos esses achados são baseados em poucos estudos, que, em alguns casos se contradizem, dessa forma sendo necessário mais trabalhos para chegar em conclusões concretas sobre a questão.
Qual a diferença da origem do cromossomo X?
Embora muitas vezes nos refiramos aos cromossomos paternos e maternos como iguais, esses sofrem influência do pai de origem diferentemente. Isso ocorre, pois, alguns genes do cromossomo sofrem um processo chamado impressão genômica, onde dependendo da sua origem ele será silenciado por mecanismos epigenéticos, ou seja, um cromossomo paterno pode ter um alelo ativo enquanto esse mesmo estará inativo no cromossomo materno (Figura 2). Dessa forma cromossomos paternos e maternos apresentam padrões de expressão diferentes entre si, entretanto é minoria dos genes que sofrem influência da impressão genômica.
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Figura 2. Exemplo de um gene sofrendo influência da impressão genômica. Na imagem o alelo do gene é ativo (laranja) no cromossomo paterno (azul) porém silenciado (cinza) no cromossomo de origem materna e dessa forma só é capaz de gerar produto quando vindo da origem paterna.
Os cromossomos assumem seu respectivo padrão de expressão já no gameta (célula reprodutiva), adquirindo um padrão paterno no espermatozoide (gameta masculino) e um padrão materno no ovulo (gameta feminino) (Figura 3). No caso do cromossomo X homens não portadores de SK apresentarão apenas um cromossomo X de origem materna, enquanto mulheres apresentam um de cada origem.
No caso de portadores da síndrome esses apresentam ou dois cromossomos X de origem materna ou um materno e outro de origem paterna, dependendo claro da origem do cromossomo X extra, pois o homem sempre apresenta um cromossomo de origem materna. Devido a isso foi criado uma hipótese de que esse mecanismo de impressão genômica seria responsável por diferenças fenotípicas nos portadores de Klinefelter, entretanto essa relação permanece ainda não muito conhecida, com estudos não encontrando correlação entre impressão genômica e diferenças fenotípicas na síndrome.
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Figura 3. Cromossomo X assumindo padrão de expressão específico conforme origem paterna ou materna. Embora o pai (à esquerda) apresenta um cromossomo X de origem materna esse assume padrão de expressão paterna no espermatozoide. Enquanto na mãe (à direita) que apresenta um cromossomo X de cada origem, ambos devem assumir um padrão materno no óvulo.